᯾
On ajoute à la séquence codant la protéine des séquences de reconnaissance ou de régulation qui seront reconnues par les ribosomes et permettront la traduction. D'autres séquences peuvent servir à diriger rapidement la protéine synthétisée vers la surface cellulaire, où elle sera exposée aux cellules immunitaires. On peut également
introduire des séquences qui rendent possible une réplication de l'ARNm, un processus qui
n'existe pas normalement dans la cellule. Des
motifs ajoutés aux extrémités des chaînes ("coiffe" et "queue poly-A") freinent leur dégradation dans les cellules et leur permettent de fonctionner plus longtemps. On peut ainsi obtenir, à partir de petites quantités d'ARN injecté, une production importante et durable de protéine vaccinante.
᯾Il est possible,
en jouant simplement sur la séquence de l'ARN, de faire produire la protéine antigénique sous une forme
différente de sa forme naturelle (celle qui est produite lors de l'infection virale) dans le but d'en augmenter le pouvoir immunogène, par exemple
en créant des répétitions de séquences, des structures polymériques, ou en retirant au contraire des séquences s'opposant à une bonne exposition des molécules. Des expérimentations sont généralement nécessaires pour déterminer les meilleures configurations moléculaires, elles sont également facilitées par le recours à l'ARN messager.᯾
᯾Bien qu'ils soient composés des mêmes bases que les ARN des cellules humaines, les ARN reproduisant des séquences virales peuvent être reconnus comme étrangers par des systèmes de défense dits "innés" (système TLR, interféron). Ils déclencheraient alors des réactions aboutissant à leur élimination, ce qui pourrait nuire à l'efficacité du vaccin, et peut-être aussi à des
destructions cellulaires et à des effets indésirables. On connaît un certain nombre de motifs induisant ce type de réponse (certaines séquences ou des zones d'auto-appariement), que l'on peut ne pas faire apparaître dans l'ARN retenu pour le vaccin, mais des découvertes restent possibles.
Les vaccins ARN font produire les antigènes par les cellules des personnes vaccinées. Ces cellules deviennent ainsi la cible de la réponse immunitaire, comme c'est le cas lors d'une infection virale. Ce processus normal peut être à l'origine d'effets indésirables s'il est trop intense ou étendu, ou s'il touche des cellules non remplaçables. L'ARN non incorporé par les cellules pourrait d'autre part avoir des effets toxiques. Tous ces effets pourraient dépendre de la dose injectée et faire aussi intervenir des susceptibilités individuelles. Lors d'essais antérieurs de vaccins à ARN chez l'homme, contre la rage (1) ou la grippe (2), on a pu observer des effets indésirables sévères. Ces essais utilisaient des doses d'ARN de 80 à 640 µg, peut-être trop élevées.
pfizer et Moderna ont utilisé des doses de 30 et 100 µg d'ARN par injection, respectivement. Elles ont semble-t-il été bien tolérées, mais la détermination d'un dosage garantissant un rapport bénéfice/risque convenable pour tous pourrait prendre du temps. La durée de vie courte des ARN et la voie intramusculaire choisie pour l'administration du vaccin, dont la diffusion est surtout locale, agissent également pour limiter les effets délétères.
Dans le cas de la covid 19, l'immunité qui se développe, soit après l'infection, soit par la vaccination, ne peut-elle pas jouer un rôle néfaste ? On a beaucoup parlé d'emballement de l'immunité ou de "tempête cytokinique" pouvant aggraver l'évolution de l'infection chez certains malades et justifiant l'essai de traitements anti-inflammatoires et immunosuppresseurs. On s'inquiète également de la possibilité que
certains anticorps incapables de neutraliser le virus agissent au contraire comme des facilitateurs de l'infection, par un mécanisme dit ADE (Antibody-dependant enhancement). Mais cette crainte n'est pas spécifique aux vaccins ARN, elle concerne tous les vaccins᯾
